基礎からわかる外用剤

経皮吸収されやすい主薬の特性

以下の条件を満たす薬物は、経表皮経路から吸収されやすいことが知られています。

分子量が小さい(分子量が500以下)

分子量が大きいと分子サイズが大きくなることや拡散性が低下することから、経皮吸収性が低下します 4,5)図3)。

図3. 皮膚透過率と分子量の関係
図3. 皮膚透過率と分子量の関係

脂溶性が適度に高い(油水分配係数が1~4(理想は2~3))

図4に皮膚の深さと主薬の濃度の関係を示します。角質層は脂溶性が高いため、脂溶性が高い主薬のほうが経皮吸収性(基剤から角質層への移行(過程①))が高まります。一方、角質層より下層は脂溶性が低いため、角質層から下層へ移行する場合(過程②)は脂溶性が高すぎると角質層に主薬が留まってしまい、逆に経皮吸収性が低下します6~8)

図4. 皮膚の深さと主薬の濃度との関係
図4. 皮膚の深さと主薬の濃度との関係

*油水分配係数 オクタノール/水分配係数(LogP)とも呼ばれます。オクタノール(油相)と水(水相)を入れたフラスコ中に薬物を添加後、振とうし、それぞれの相の薬物濃度から以下の式で算出します。LogP=Log10(油相中濃度/水相中濃度)油水分配係数が高いほど油相に溶解しやすい(脂溶性が高い)ことを示し、例えば油水分配係数が3の場合は、油相の濃度が水相の濃度の1,000倍となります。

融点が低い(融点が200℃以下)

主薬の経皮吸収性は、角質層に対する溶解度が高いほど向上します。角質層に対する溶解度は融点と負の相関がある9)ため、融点が低いほうが角質層に溶解しやすく、経皮吸収性が高まります。

全身作用型の外用剤における主薬の特性

全身作用型外用剤(皮膚から吸収された薬物が体循環に移行することで全身作用を示す外用剤)に用いられている主薬(表1)は、ほぼ上記の条件を満たしています。

表1. 全身作用型の皮膚外用剤における主薬の特性

主薬 薬剤名 分子量 油水分配係数10) 融点
ツロブテロール ホクナリンテープ 227.7 3.08 89~91℃
ニトログリセリン ミリステープ
ニトロダームTTS
227.1 1.62 13.5℃
ニコチン ニコチネルTTS 162.2 1.20 90℃
エストラジオール ディビゲル
エストラダーム
フェミエスト
272.4 4.01 173~179℃
硝酸イソソルビド フランドルテープ 236.1 1.31 70℃
フェンタニル デュロテップパッチ 336.5 4.05 83~84℃
クロニジン CatapresTTS 230.1 2.28 130℃
テストステロン Androderm
Testroderm
288.4 3.32 155℃
塩酸オキシブチニン Oxytrol 394.0 4.68 129~130℃
スコポラミン Transderm-Scop 303.4 -1.20 59℃

*:外用剤は国内未承認

その他、主薬の基剤に対する溶解性や酸性物質(例:サリチル酸、アスコルビン酸(ビタミンC))・塩基性物質(例:リドカイン、ツロブテロール)などの違いにより、同じ基剤を用いても経皮吸収性が変化することがあります(主薬が同じで基剤が異なる場合も経皮吸収性は異なります。詳細はぬり薬の蘊蓄Vol.1を参照してください)。

基剤に対する主薬の溶解性が高い場合に主薬は基剤に留まりやすく、経皮吸収性は低下します。例えば、油脂性基剤を用いた場合、水溶性薬物のほうが脂溶性薬物より溶解性が低いため、経皮吸収性が高まります(図5)。なお、溶解性が極端に低い場合は主薬が基剤に溶解せず、逆に経皮吸収性が低下します(溶解していない主薬(結晶型)は経皮吸収されません)。

図5. 基剤に対する薬物の溶解性と経皮吸収性
図5. 基剤に対する薬物の溶解性と経皮吸収性

基剤に溶解している主薬は分子型とイオン型に分けられますが、分子型のほうが経皮吸収性が高くなります。そのため、酸性の基剤を用いた場合に酸性物質のほうが塩基性物質よりも分子型の割合が高くなり、経皮吸収性が高まります(図6)。

図6. 基剤中の主薬の状態と経皮吸収性
図6. 基剤中の主薬の状態と経皮吸収性

以上、皮膚バリア機能と経皮吸収されやすい主薬の特性について説明しました。外用剤は使用感だけではなく、このような主薬の特性にも考慮して基剤が最適化され、有効性や安全性につながる経皮吸収性をコントロールしています。

外用剤の有効性や安全性を理解するためには、主薬がどの程度経皮吸収されるかだけでは十分ではなく、吸収された後の動きも重要となります。特に、皮膚に吸収された主薬の中には皮膚における代謝により薬効を発揮するものや、失活するものがあります。

■引用文献

4) Wester RC, et. al., Percutaneous absorption. Mechanisms-Methodology-Drug-Delivery, New York, 107-23, 1983

5) Bos JD, et al., Exp. Dermatol., 9, 165-9, 2000

6) Flynn GL, et al., J. Pharm. Sci., 61, 838-52, 1972

7) Yano T, et al., Life Sci., 39, 1043-50, 1986

8) Scheuplein RJ, et al., J. Invest. Dermatol., 52, 63-70, 1969

9) Michaels AS, et al., AIChE J., 21, 985-96, 1975

10) 渡邊哲也, Drug delivery system, 22, 450-7, 2007

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