水溶性薬物の場合は、水溶性基剤より油脂性基剤の方が角質層へ移行しやすくなりますが、脂溶性薬物の場合は、どの基剤で角質層へ移行しやすくなるかは一概には言えません。脂溶性薬物の場合、基剤による角質層への移行しやすさの違いは、「基剤と皮膚の親和性」と「基剤と薬物の親和性」のどちらの因子の影響が強いかによって決まります（図3）。油脂性基剤の場合は「基剤と薬物の親和性」よりも「基剤と皮膚の親和性」の影響が大きい場合に、水溶性基剤の場合は「基剤と皮膚の親和性」よりも「基剤と薬物の親和性」の影響が大きい場合に角質層へ移行しやすくなります。脂溶性薬物であるトリアムシノロンアセトニドの皮膚透過性^＊を基剤別に評価した研究では、水性成分を多く含む基剤に比べ、油相のみの基剤に溶解した場合の皮膚透過性が低いことが示されています^4）。これは主薬が脂溶性薬物で、基剤が油脂性基剤の場合に、「基剤と薬物の親和性」が高いことにより主薬が角質層へ移行しにくくなる例と考えられ、「基剤と皮膚の親和性」と「基剤と薬物の親和性」とのバランスが重要であることを示唆しています。

＊：本研究では、経皮吸収性の指標として、主薬の皮膚透過性をin vitroで評価しています。

その他、基剤が主薬の経皮吸収に影響を与える因子として、「基剤中の薬物の拡散性」や「基剤中の薬物の状態」があります。
「基剤中の薬物の拡散性」は、基剤中での主薬の広がりやすさのことです。皮膚に接している主薬から順に皮膚へ移行するため、皮膚に接している部分の主薬濃度が低下します。その後、拡散性が高い基剤ではすぐに他の部分から主薬が補充されますが、拡散性が低い基剤では主薬がなかなか補充されず角質層へ移行しにくくなります（図4）。

「基剤中の薬物の状態」の違いも、角質層への移行に影響を与える場合があります。基剤中の主薬は飽和濃度までは基剤に溶解していますが（溶解型）、飽和濃度を超えると結晶化します（結晶型）。角質層には溶解型のみが移行でき、結晶型は粒子径が大きいため移行できません。さらに、溶解型はイオン化しているイオン型とイオン化していない分子型に分類でき、一般的に分子型の方がイオン型よりも角質層に移行しやすい傾向があります（図5）。イオン型と分子型の割合は基剤のpHの影響を受けます。また、「基剤中の薬物の状態」は、基剤に対する主薬の溶解性などにも影響されます。

このような基剤中の薬物の状態による角質層への移行の違いを利用し、あえて薬物を結晶型とすることで、薬効の持続性を向上させているものもあります。逆に、インドメタシンのように非晶質にすることで溶解性を高める工夫をしている製剤もあります。

表4に示した剤形のうち、油脂性軟膏剤や水溶性軟膏剤などのように基剤が単相の剤形（油性成分または水性成分のみ）では基剤中に主薬が均一に分散していますが、クリーム剤や乳剤性ローション剤などのように基剤が二相の剤形（油性成分および水性成分を含む）では、各相における主薬の存在割合が異なります（図6）。
例えば、主薬が水溶性薬物である水中油型の外用剤（水相中に油滴が分散、図6の①）では、滴には主薬はほとんど存在せず滴の周り（外相）に存在し、油中水型の外用剤（油相中に水滴が分散、図6の②）ではその逆となります。
基剤が二相の場合には各相における主薬の存在割合が異なるため、前述した4つの因子の他に「滴からの分配」も主薬の角質層への移行に影響を与える重要な因子となり、さらに複雑化します。特に油中水型の水溶性薬物（図6の②）や水中油型の脂溶性薬物（図6の④）では、大部分の主薬が滴内に存在しており、直接皮膚には接していないため、主薬が角質層へ移行するためには滴から外相に分配される必要があります。そのため、このような剤形では「滴からの分配」の影響が大きくなります。
このように、外用剤では基剤だけではなく剤形の違いも、主薬の角質層への移行に影響します。
外用剤は、温度や湿度などの外部環境の急激な変化や、他の外用剤と混合することなどによっても、滴の大きさが変化したり、滴が壊れたりして、主薬の角質層への移行に影響が及ぶおそれがあります。油脂性軟膏剤のブリーディング（油の滲み）やクリーム剤の水分と油分の分離などがそのサインです。患者さんには、このような状態が生じた場合は使用を控え、医師に相談するよう事前に説明をする必要があります。