長期投与試験（M525101-02）

（1）試験概要

主要目的

既存治療を実施したにもかかわらず中等度以上のそう痒を有するアトピー性皮膚炎患者を対象に、ミチーガを4週間に1回（Q4W）、長期間皮下投与（52週間）した際の安全性を評価する。

副次的目的

長期皮下投与した際の有効性、自己注射における安全性及び有効性を評価する。

対象

既存治療を実施したにもかかわらず中等度以上のそう痒を有する13歳以上のアトピー性皮膚炎患者

選択基準

• 同意取得日の年齢が13歳以上のアトピー性皮膚炎と診断された患者
• 同意取得時点での外用治療：strongクラス以上のステロイド外用薬又はタクロリムス軟膏を固定の用法で4週間以上継続投与したが、そう痒が残存していた（かゆみスコア≧3）患者、又はステロイド外用薬又はタクロリムス軟膏による外用治療を実施することができない患者（過敏症・禁忌等）
• 同意取得時点での抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬による内服治療：抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬を固定の用法・用量で2週間以上継続投与したが、効果不十分（かゆみスコア≧3）と判定された患者、又は抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による内服治療を実施することができない患者（過敏症・禁忌等）
• スクリーニング検査日のそう痒VAS≧50mmかつかゆみスコア≧3
• 治療開始日2日前から治療開始日の全3日間のそう痒VAS≧50mm及びかゆみスコア≧2、かつ3日間のうち2日のかゆみスコア≧3　等

除外基準

• 悪性腫瘍の既往を有する又は合併
• 治療開始日の体重が30.0kg未満
• 治療開始日前の28日以内に全身性のステロイド、免疫抑制剤、光線療法、減感作療法、又は変調療法を実施
• 治療開始日前28日以内に生ワクチンを接種した又は治療期間中（ランダム化日から52週後来院日まで）に生ワクチンの接種予定がある患者　等

症例数

88例（医療従事者による投与群：44例、自己注射群：44例）

投与方法

治療期間：52週間

• ミチーガ60mgを4週間隔で48週後まで投与した。
• 治療開始日、4週後及び8週後来院日は医師が投与し、12週後来院日は医療従事者による投与（医療従事者による投与群）又は自己注射（自己注射群）とした。
• 医療従事者による投与群：医師、又は医師の指示の下での投与可能な有資格者が、ミチーガ1本を患者の上腕部、腹部又は大腿部のうち病変のない皮膚にゆっくりと皮下投与した。
• 自己注射群：医師の指導の下、又は医療機関外（自宅等）で、患者がミチーガ1本を自身の腹部又は大腿部のうち病変のない皮膚にゆっくりと皮下投与した。

評価項目

＜有効性＞

そう痒VAS、EASI、ISI　等

＜安全性＞

有害事象、臨床検査、バイタルサイン、12誘導心電図

解析計画

解析計画

＜有効性＞

• 連続データ（そう痒VAS、EASI）は生値、ベースラインからの変化量及び変化率それぞれの要約統計量、その他の連続データ（そう痒NRS、ISI）は生値の要約統計量を算出した。また、そう痒VAS及びEASIの生値、変化量及び変化率は、平均値及び標準偏差を用いて経時推移図を作成した。
• ISIは合計スコア7以下の基準まで改善した患者の例数及び割合を投与群及び時点毎に求めた。連続データ及びカテゴリカルデータを要約する際には、欠測データは補完しなかった。二値データを要約する際には、欠測データはNon-responderとして取り扱った。

＜安全性＞

有害事象はMedDRA/J Version 20.1を用いて読み替えた。フォローアップ期間に発現した有害事象も集計に含めた。重要な有害事象は、治験薬の投与中止に至った有害事象（休薬・減量を含む）及び注目すべき有害事象とした。注目すべき有害事象は、治験薬投与後に発現した a）注射関連の反応（注射部位の局所反応及び全身性の注射反応を含む）、b）喘息、c）アトピー性皮膚炎の悪化、d）皮膚感染症、e）皮膚以外の感染症、f）CPK上昇（基準値上限の2.5倍以上）、g）治験薬からの感染病原体感染の疑い、と定義した。

（2）試験デザイン

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（3）患者背景

有効性

かゆみ評価（そう痒VAS）

そう痒VAS変化率の経時推移（有効性評価項目）

投与開始4週後、16週後、28週後、44週後、52週後及びFU2^＊のベースラインからのそう痒VAS変化率（平均値）は、医療従事者による投与群では、－32.86%、－46.97%、－56.11%、－61.03%、－59.42%、－54.24%、自己注射群^＊＊では、－31.49%、－47.99%、－56.69%、－60.06%、－61.94%、－53.01%であった。

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EASI

EASI変化率の経時推移（有効性評価項目）

投与開始4週後、16週後、28週後、44週後、52週後及びFU^＊のベースラインからのEASI変化率（平均値）は、医療従事者による投与群では、－47.81%、－55.23%、－62.70%、－73.86%、－75.42%、－72.76%、自己注射群^＊＊では、－35.76%、－42.34%、－60.91%、－73.58%、－75.68%、－66.28%であった。

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EASIの詳細はこちら

【参考情報】ISIの経時推移

【参考情報】ISIの経時推移

ベースラインのISIスコア（平均値）は11.4であり、投与開始4週後、16週後、28週後、40週後及び52週後はそれぞれ7.6、6.8、6.2、6.8及び7.1であった。

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安全性

死亡及びその他の重篤な副作用、投与中止に至った副作用について

死亡及びその他の重篤な副作用、投与中止に至った副作用について

死亡に至った副作用は認められなかった。重篤な副作用は5例で5件（医療従事者による投与群2例2件、自己注射群3例3件）であり、その内訳は視神経炎、膿痂疹、蜂巣炎（2件のうち1件）、ウイルス感染及び節外性辺縁帯B細胞リンパ腫（MALT型）であった。投与中止に至った副作用（休薬を含む）は10例で16件（医療従事者による投与群4例8件、自己注射群6例8件）であり、投与中止に至った副作用の内訳はアトピー性皮膚炎（5件）、中毒性皮疹（3件）、カポジ水痘様発疹、膿痂疹、びまん性脱毛症、関節痛、末梢性ニューロパチー、末梢性浮腫、視神経炎及び節外性辺縁帯B細胞リンパ腫（MALT型）（各1件）であった。

副作用発現状況（SAF）

	医療従事者による 投与群 （n=44）	自己注射群 （n=44）	全体 （n=88）
全副作用	26（59.1）	24（54.5）	50（56.8）
重篤な副作用	2（4.5）	3（6.8）	5（5.7）
死亡に至った副作用	0	0	0
投与中⽌に⾄った副作⽤ （休薬を含む）	4（9.1）	6（13.6）	10（11.4）
投与中止	2（4.5）	5（11.4）	7（8.0）
休薬	2（4.5）	1（2.3）	3（3.4）
減量	0	0	0
注目すべき副作用
注射関連の反応	3（6.8）	0	3（3.4）
喘息	0	0	0
アトピー性皮膚炎の悪化	9（20.5）	12（27.3）	21（23.9）
皮膚感染症	9（20.5）	7（15.9）	16（18.2）
皮膚以外の感染症	1（2.3）	2（4.5）	3（3.4）
CPK上昇	0	0	0
治験薬からの 感染病原体感染の疑い	0	0	0

例数（％）
フォローアップ期間に発現した事象も集計に含めた。

MedDRA/J Version 20.1

副作⽤について

副作用は、88例中50例（56.8%）で122件（医療従事者による投与群では44例中26例［59.1%］で67件、自己注射群では44例中24例［54.5%］で55件）認められた。全体で認められた主な副作用はアトピー性皮膚炎、蜂巣炎、膿痂疹、頭痛、中毒性皮疹等であった。