第Ⅲ相比較/長期継続投与試験（M525101-01）

（1）試験概要

目的

Part A：

既存治療を実施したにもかかわらず中等度以上のそう痒を有するアトピー性皮膚炎患者に対するミチーガの有効性及び安全性を、プラセボを対照としたランダム化二重盲検並行群間比較試験により検証する。

Part B：

Part Aを完了した患者を対象にミチーガを長期皮下投与した際の安全性及び有効性を評価する。

対象

既存治療を実施したにもかかわらず中等度以上のそう痒を有する13歳以上のアトピー性皮膚炎患者

選択基準

• 同意取得日の年齢が13歳以上のアトピー性皮膚炎と診断された患者
• 同意取得時点での外用治療：strongクラス以上のステロイド外用薬又はタクロリムス軟膏を固定の用法で4週間以上継続投与したが、そう痒が残存していた（かゆみスコア≧3）患者、又はステロイド外用薬又はタクロリムス軟膏による外用治療を実施することができない患者（過敏症・禁忌等）。
• 同意取得時点での抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬による内服治療：抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬を固定の用法・用量で2週間以上継続投与したが、効果不十分（かゆみスコア≧3）と判定された患者、又は抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による内服治療を実施することができない患者（過敏症・禁忌等）
• 登録日のそう痒VAS≧50mmかつかゆみスコア≧3
• アトピー性皮膚炎の治療を目的としたstrongクラスのステロイド外用薬又はタクロリムス軟膏を、いずれの薬剤も変更せず、固定の用法にてランダム化日まで28日以上継続使用
• ランダム化日2日前からランダム化日までの全3日間のそう痒VAS≧50mm及びかゆみスコア≧2、かつ3日間のうち2日のかゆみスコア≧3　等

除外基準

• 重篤な心・肝・腎・肺・血液疾患等、治験参加に不適当と考えられる疾患、うっ血性心不全（NYHA心機能分類III以上）を合併
• 悪性腫瘍の既往を有する又は合併
• ランダム化日の体重が30.0kg未満又は120.0kgを超える患者
• ランダム化前の28日以内に全身性のステロイド、免疫抑制剤、very strongクラス以上のステロイド外用薬、光線療法、減感作療法、又は変調療法を実施
• ランダム化前の14日以内に全身性の抗ヒスタミン薬若しくは抗アレルギー薬の薬剤を変更、新規投与又は用法・用量を変更
• ランダム化日のEASIが10未満の患者　等

症例数

Part A：

215例（ミチーガ群143例、プラセボ群72例）

Part B：

206例（ミチーガ群139例、プラセボ/ミチーガ群67例）

投与方法

Part A（治療期間：16週間）：

ランダム化日、4、8及び12週後来院時に、ミチーガ60mg^a）又はプラセボを腹部へ皮下投与した。

Part B（治療期間：52週間）：

16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60及び64週後来院時に、ミチーガ60mgを腹部へ皮下投与した。

評価項目

＜有効性＞

1. 主要評価項目（Part A）

• 投与開始16週後のそう痒VAS変化率

1. 副次評価項目（Part A）

• 投与開始4週後までのそう痒VAS変化率の経時推移
• 投与開始16週後のEASI変化率
• ベースラインからのDLQI合計スコアが4以上改善した割合
• ISI合計スコアが7以下の割合 等

1. その他の主な評価項目

• 経時推移：そう痒VAS、EASI 等

＜安全性＞

有害事象、臨床検査、バイタルサイン、12誘導心電図

解析計画

解析計画

＜有効性＞

1. 主要評価項目

投与開始16週後のそう痒VAS変化率は、混合効果モデル（MMRM）を用いて、ミチーガ群とプラセボ群の差の最小二乗平均値、標準誤差及び最小二乗平均値の両側95%信頼区間を算出した。応答変数ベクトルは投与開始1、2、4、8、12及び16週後のベースラインからのそう痒VAS変化率、共変量はベースライン時のそう痒VASを用いた。ベースラインからのそう痒VAS変化率はマイナス方向ほど改善傾向を意味するため、差の95%上側信頼限界値が0を下回っていた場合、プラセボに対する優越性が検証されたと判断した。レスキュー治療^※後のそう痒VASデータは、解析に含めなかった。また、主要評価項目の解析結果が、レスキュー治療及び欠測データの影響を受けないことを確認するために、Tipping point analysis法やLast/worst observation carried forward（LOCF/ WOCF）補完法による感度分析及びレスキュー治療後のデータも含めて、主解析と同様に解析した。

※

AD悪化の有害事象が認められた場合、治験責任（分担）医師の判断で、very strong以上のステロイド外用薬を使用可能とした。

1. 副次評価項目

そう痒VAS変化率の4週間までの推移は、固定効果に投与群、共変量にベースライン時のそう痒VASを用いた共分散分析（ANCOVA）により、各日のそう痒VAS及びその変化率の点推定値、標準誤差及び95%信頼区間を算出した。EASIのベースラインに対する16週後の変化率は主要評価項目と同様の解析をした。DLQI合計スコア、ISI合計スコアに関する患者割合は、いずれもミチーガ群とプラセボ群の割合の差とその両側95%信頼区間及びFisherの正確検定による片側P値（有意水準片側2.5%）を算出した。連続データ及びカテゴリカルデータを要約する際には、欠測データは補完しなかった。二値データを要約する際には、欠測データはNon-responderとして取り扱った。

1. その他の主な評価項目

経時推移：連続データ（そう痒VAS、EASI）は生値、ベースラインからの変化量及び変化率の要約統計量を、投与群及び時点毎に求めた。また、連続データのそう痒VAS変化率及びEASI変化率は、平均及びSDを用いて経時推移図を作成した。

＜安全性＞

有害事象はMedDRA/J Version 20.1を用いて読み替えた。フォローアップ期間に発現した有害事象も集計に含めた。重要な有害事象は、治験薬の投与中止に至った有害事象（休薬・減量を含む）及び注目すべき有害事象とした。注目すべき有害事象は、治験薬投与後に発現した a)注射関連の反応（注射部位の局所反応及び全身性の注射反応を含む）、b)喘息、c)アトピー性皮膚炎の悪化、d)皮膚感染症、e)皮膚以外の感染症、f)CPK上昇（基準値上限の2.5倍以上）、g)治験薬からの感染病原体感染の疑い、と定義した。

（2）試験デザイン

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（3）患者背景

有効性 Part A（投与開始～16週）

かゆみ評価（そう痒VAS、かゆみスコア、そう痒NRS）

投与開始16週後のそう痒VAS変化率（主要評価項目）

投与開始16週後のベースラインからのそう痒VAS変化率（最小二乗平均値）は、プラセボ群では－21.39%、ミチーガ群では－42.84%であった。両群間の差（ミチーガ群－プラセボ群、最小二乗平均値）は－21.45%（95%信頼区間：－30.19～－12.71%）であり、統計学的に有意な差が認められ（P＜0.0001、時点、投与群、時点と投与群の交互作用を固定効果、ベースラインのそう痒VASを共変量とした混合効果モデル［MMRM］：相関構造は無構造を仮定した）、プラセボ群に対するミチーガ群の優越性が検証された。

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投与開始4週後までのそう痒VAS変化率の経時推移（副次評価項目）

初回投与翌日のベースラインからのそう痒VAS変化率（最小二乗平均値）は、プラセボ群では－4.36%、ミチーガ群では－10.33%であり、ミチーガ群で統計学的に有意な差が認められ（P=0.0008、固定効果に投与群、共変量にベースライン時のそう痒VASを用いた共分散分析［ANCOVA］）、その効果は投与28日目まで継続して認められた（各時点ともにP＜0.001）。

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かゆみスコアが1以下になった患者の割合（その他の主な評価項目）

投与開始16週後のかゆみスコアが1以下になった患者の割合は、プラセボ群では5.6%、ミチーガ群では16.8%であった。両群間の差（ミチーガ群－プラセボ群）は11.2%（95%信頼区間：－3.0～25.1%）であり、統計学的に有意な差が認められた（P=0.0144、Fisherの正確検定）。

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そう痒NRSがベースラインから4以上改善した患者の割合（その他の主な評価項目）

投与開始16週後のそう痒NRSがベースラインから4以上改善した患者の割合は、プラセボ群では12.5%、ミチーガ群では32.2%であった。両群間の差（ミチーガ群－プラセボ群）は19.7%（95%信頼区間：5.4～33.2%）であり、統計学的に有意な差が認められた（P=0.0011、Fisherの正確検定）。

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EASI

投与開始16週後のEASI変化率（副次評価項目）

投与開始16週後のベースラインからのEASI変化率（最小二乗平均値）は、プラセボ群が－33.24%、ミチーガ群が－45.85%であった。両群間の差（ミチーガ群－プラセボ群、最小二乗平均値）は－12.61%（95%信頼区間：－23.95～－1.27%）であり、統計学的に有意な差が認められた（P=0.0295、MMRM）。

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POEMの改善割合（その他の主な評価項目）

投与開始16週後のPOEMの合計スコアが「重度」及び「最重度」と分類された患者割合は、プラセボ群では38.2%及び19.1%、ミチーガ群では25.0%及び5.7%であった。
投与開始16週後のPOEM合計スコアがベースラインから4以上改善した患者割合は、プラセボ群では44.4%、ミチーガ群では73.2%であった。両群間の差（ミチーガ群－プラセボ群）は28.8%でありミチーガ群で統計学的に有意な差が認められた（P＜0.0001、Fisherの正確検定）。

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【参考情報】ISI合計スコアが7以下の割合（副次評価項目）

投与開始16週後のISI合計スコアが7以下の患者割合は、プラセボ群では21.4%、ミチーガ群では54.6%であった。両群間の差（ミチーガ群－プラセボ群）は33.2%であり、統計学的に有意な差が認められた（P＜0.0001、Fisherの正確検定）。

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例数はランダム化時点でISI合計スコアが8以上であった患者数

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【参考情報】ベースラインからのDLQI合計スコアが4以上改善した割合（副次評価項目）

投与開始16週後のベースラインからのDLQI合計スコアが4以上変化した患者割合は、プラセボ群では50.0%、ミチーガ群では66.9%であった。両群間の差（ミチーガ群－プラセボ群）は16.9%であり、統計学的に有意な差が認められた（P=0.0151、Fisherの正確検定）。

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例数は同意取得日の年齢が16歳以上かつランダム化時点でDLQI合計スコアが4以上であった患者数

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安全性　Part A期間

死亡及びその他の重篤な副作用、投与中止に至った副作用について

死亡に至った副作用は認められなかった。重篤な副作用は、ミチーガ群では2例に3件（菌血症、メニエール病及び円形脱毛症が各1件）認められ、プラセボ群では認められなかった。投与中止に至った副作用（休薬含む）は、ミチーガ群では4例に6件（アトピー性皮膚炎が2件、円形脱毛症、メニエール病、末梢性浮腫及び中毒性皮疹が各1件）認められ、プラセボ群では認められなかった。

副作用発現状況（Safety analysis set［SAF］）

	プラセボ群 （n=72）	ミチーガ群 （n=143）
全副作用	16（22.2）	53（37.1）
重篤な副作用	0	2（1.4）
死亡に至った副作用	0	0
投与中止に至った副作用 （休薬を含む）	0	4（2.8）
投与中止	0	3（2.1）
休薬	0	1（0.7）
減量	0	0
注目すべき副作用
注射関連の反応	1（1.4）	9（6.3）
喘息	0	0
アトピー性皮膚炎の悪化	4（5.6）	25（17.5）
皮膚感染症	4（5.6）	4（2.8）
皮膚以外の感染症	2（2.8）	8（5.6）
CPK上昇	0	0
治験薬からの 感染病原体感染の疑い	0	0

例数（％）
フォローアップ期間に発現した事象も集計に含めた。

MedDRA/J Version 20.1

主な副作⽤について

副作用は、プラセボ群では72例中16例（22.2%）で20件、ミチーガ群では143例中53例（37.1%）で107件認められた。主な副作用は、プラセボ群でアトピー性皮膚炎、蜂巣炎等、ミチーガ群でアトピー性皮膚炎、サイトカイン異常、倦怠感、末梢性浮腫、好酸球数増加等であった。

有効性 Part A/B（投与開始16～68週）

かゆみ評価（そう痒VAS）

そう痒VAS変化率の経時推移（その他の主な評価項目）

投与開始16週後、32週後、44週後及び68週後のベースラインからのそう痒VAS変化率（平均値）は、プラセボ/ミチーガ群^※が－24.13%、－54.55%、－62.24%及び－69.46%、ミチーガ群が－45.38%、－58.37%、－62.07%及び－65.87%であった。

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例数は、Part B期間に移行しなかったミチーガ群4例、プラセボ群5例を除いた患者数

※：

プラセボ/ミチーガ群は16週までプラセボを、それ以降はミチーガの投与を行った。

EASI

EASI変化率の経時推移（その他の主な評価項目）

投与開始16週後、32週後、44週後及び68週後のベースラインからのEASI変化率（平均値）は、プラセボ/ミチーガ群^※では－32.62%、－54.57%、－68.79%及び－73.79%、ミチーガ群では－45.74%、－66.89%、－73.74%及び－78.22%であった。

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例数は、Part B期間に移行しなかったミチーガ群4例、プラセボ群5例を除いた患者数

※：

プラセボ/ミチーガ群は16週までプラセボを、それ以降はミチーガの投与を行った。

安全性　Part A/B期間全体

死亡及びその他の重篤な副作用、投与中止に至った副作用について

死亡に至った副作用は認められなかった。重篤な副作用は、プラセボ/ミチーガ群^※では2例に2件（蜂巣炎及び剥脱性皮膚炎）、ミチーガ群では4例に6件（菌血症が2件、メニエール病、肺炎、カポジ水痘様発疹及び円形脱毛症が各1件）認められた。投与中止に至った副作用（休薬含む）は、プラセボ/ミチーガ群^※では6例に7件（中毒性皮疹が2件、蜂巣炎、膿痂疹、マイコプラズマ性肺炎、接触皮膚炎及び湿疹が各1件）、ミチーガ群では10例に14件（アトピー性皮膚炎が3件、上気道の炎症及び円形脱毛症が各2件、メニエール病、末梢性浮腫、菌血症、単純ヘルペス、カポジ水痘様発疹、喘息及び中毒性皮疹が各1件）認められた。

※：

プラセボ/ミチーガ群は16週までプラセボを、それ以降はミチーガの投与を行った。

副作用発現状況（長期投与期間SAF）

	プラセボ/ミチーガ群※ （n=67）	ミチーガ群 （n=143）
全副作用	38（56.7）	85（59.4）
重篤な副作用	2（3.0）	4（2.8）
死亡に至った副作用	0	0
投与中止に至った副作用 （休薬を含む）	6（9.0）	10（7.0）
投与中止	2（3.0）	3（2.1）
休薬	5（7.5）	7（4.9）
減量	0	0
注目すべき副作用
注射関連の反応	3（4.5）	13（9.1）
喘息	1（1.5）	1（0.7）
アトピー性皮膚炎の悪化	9（13.4）	28（19.6）
皮膚感染症	11（16.4）	19（13.3）
皮膚以外の感染症	8（11.9）	18（12.6）
CPK上昇	2（3.0）	1（0.7）
治験薬からの 感染病原体感染の疑い	0	0

例数（%）

※：

プラセボ/ミチーガ群は16週までプラセボを、それ以降はミチーガの投与を行った。

フォローアップ期間に発現した事象も集計に含めた。

MedDRA/J Version 20.1

主な副作用について

副作用は、プラセボ/ミチーガ群^※では67例中38例（56.7%）で98件、ミチーガ群では143例中85例（59.4%）で228件認められた。主な副作用は、プラセボ/ミチーガ群^※でアトピー性皮膚炎、蜂巣炎、上咽頭炎等、ミチーガ群でアトピー性皮膚炎、サイトカイン異常、好酸球数増加等であった。

臨床検査（アトピー性皮膚炎バイオマーカー：TARC）

TARC

投与開始4週後から8週後にかけてミチーガ群ではTARC濃度が上昇し、その後経時的に低下した。プラセボ/ミチーガ群^※では投与開始16週後までTARC濃度の一過性の上昇はみられなかったが、投与開始16週後にミチーガの投与を開始すると、投与開始32週後（ミチーガ投与開始16週後）にはTARC濃度が上昇し、その後は低下した。

※：

プラセボ/ミチーガ群は16週までプラセボを、それ以降はミチーガの投与を行った。

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例数は、Part B期間に移行しなかったミチーガ群4例、プラセボ群5例を除いた患者数

※：

プラセボ/ミチーガ群は16週までプラセボを、それ以降はミチーガの投与を行った。

TARC値とEASIの相関性

投与開始4週後及び8週後のTARC値の変化率と、皮疹の面積及び重症度に基づき算出されるEASIの変化率の相関性を検討した結果、プラセボ群及びミチーガ群共に、TARC値とEASI変化率の間に線形性はみられず、相関性は認められなかった。

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