試験概要

試験名

HDSS3以上の原発性腋窩多汗症患者を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（プラセボ対照試験）

目的

原発性腋窩多汗症患者を対象にラピフォートワイプ2.5％およびグリコピロニウムトシル酸塩水和物3.75％ワイプ製剤^注）を1日1回28日間投与した際の有効性、安全性および臨床至適濃度をプラセボと比較検討する

試験デザイン

ランダム化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、多施設共同試験（検証試験）

対象

原発性腋窩多汗症患者497例

主な選択基準

• HDSSのスコアが3または4の患者
  • スコア3︓発汗はほとんど我慢できず、日常生活に頻繁に支障がある
  • スコア4︓発汗は我慢できず、日常生活に常に支障がある
• 左右の腋窩ともに5分間の発汗重量が50mg以上であった患者

方法

患者をラピフォートワイプ2.5％群（168例）、グリコピロニウムトシル酸塩水和物3.75％ワイプ製剤^注）群（163例）、プラセボ群（166例）にランダムに割り付け、1日1回（夜就寝前）、1枚を用いて左右の腋窩を1回ずつ拭い、28日間塗布した。

有効性の評価項目

主要評価項目

• ①投与開始日と比較した4週後のHDSSが2段階以上改善かつ両腋窩の平均発汗重量が50％以上改善した患者の割合（検証的解析項目）

副次評価項目

• ②投与開始日と比較した4週後のHDSSが2段階以上改善した患者の割合
• ③投与開始日と比較した4週後の両腋窩の平均発汗重量が50％以上改善した患者の割合
• ④4週後の両腋窩の平均発汗重量（対数変換値）
• ⑤ベースラインと比較した4週後の平均ASDDまたは平均ASDD-C Q2が4段階以上改善した患者の割合

その他の評価項目

• ⑥DLQIおよびCDLQIスコアの変化量と４段階以上変化した患者の割合
• ⑦ベースラインと比較した平均ASDDまたは平均ASDD-C Q2が4段階以上改善した患者の割合の経時推移　など

安全性の評価項目

有害事象、臨床検査値、バイタルサイン

解析計画

主要評価項目および副次評価項目は最大の解析対象集団（Full analysis set︓ FAS）を対象に解析した。また、主要評価項目および副次評価項目において欠測はWorst observation carried forward（WOCF）で補完した。

主要評価項目

①はピアソンのカイ二乗検定で群間比較した。多群比較による多重性を調整するため、グリコピロニウムトシル酸塩水和物3.75％ワイプ製剤^注）群とプラセボ群の比較が両側5％水準で有意となった場合のみ、ラピフォートワイプ2.5％群とプラセボ群を比較した。

副次評価項目

②および③は、ピアソンのカイ二乗検定で群間比較した。④は、各Visitの両腋窩の平均発汗重量（対数変換値、底は2）を応答変数とし、Visit間の相関構造にUnstructured（無構造）を仮定した混合効果モデルを用いて解析した。⑤は、ベースラインの平均ASDDおよび平均ASDD-C Q2スコアが4以上の患者を対象に、ASDDとASDD-C Q2スコアをプールし、ピアソンのカイ二乗検定により群間比較した。
いずれの副次評価項目も、多重性未調整とした。

その他評価項目の解析

投与群およびVisitごとに、連続変数は要約統計量を、離散変数は例数および割合を求めた。⑥はFASを対象に、⑦はFASのうちベースラインのDLQIおよびCDLQIスコアが4以上の患者を対象とした。

注）グリコピロニウムトシル酸塩水和物3.75％ワイプ製剤群は承認外用量のため、有効性に関する結果は未記載。

解析対象症例

患者背景（FAS）

注）グリコピロニウムトシル酸塩水和物3.75％ワイプ製剤群は承認外用量のため、有効性に関する結果は未記載。

有効性

主要評価項目：

投与開始日と比較した4週後のHDSSが2段階以上改善かつ両腋窩の平均発汗重量が50％以上改善した患者の割合（検証的解析結果）

投与4週後の時点で改善した患者の割合は、ラピフォートワイプ2.5％群41.1％（69/168例）、プラセボ群16.4％（27/165例）で、両群間に統計学的有意差が認められ（p＜0.0001、ピアソンのカイ二乗検定）、ラピフォートワイプ2.5％のプラセボに対する優越性が検証された。
両群間の有意差は、投与1週後から認められた（p＝0.0003、名目上のp値、ピアソンのカイ二乗検定）。

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• 1～3週後は多重性を未調整

副次評価項目：

投与開始日と比較した4週後のHDSSが2段階以上改善した患者の割合

投与4週後の時点で改善した患者の割合は、ラピフォートワイプ2.5％群44.0％（74/168例）、プラセボ群20.6％（34/165例）で、ラピフォートワイプ2.5％群はプラセボ群と比較して統計学的に有意に高かった（p＜0.0001、名目上のp値、ピアソンのカイ二乗検定）。

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• 多重性は未調整

副次評価項目：

投与開始日と比較した4週後の両腋窩の平均発汗重量が50％以上改善した患者の割合

投与4週後の時点で改善した患者の割合は、ラピフォートワイプ2.5％群89.9％（151/168例）、プラセボ群70.3％（116/165例）であり、ラピフォートワイプ2.5％群はプラセボ群と比較して統計学的に有意に高かった（p＜0.0001、名目上のp値、ピアソンのカイ二乗検定）。

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• 多重性は未調整

副次評価項目：

4週後の両腋窩の平均発汗重量（対数変換値）

投与4週後の両腋窩の平均発汗重量の最小二乗平均値は、ラピフォートワイプ2.5％群3.44mg、プラセボ群4.64mgであり、ラピフォートワイプ2.5％群はプラセボ群と比較して統計学的に有意に低かった（p＜0.0001、名目上のp値、混合効果モデル）。

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• 多重性は未調整

副次評価項目：

ベースラインと比較した4週後の平均ASDDまたは平均ASDD-C Q2が4段階以上改善した患者の割合

ラピフォートワイプ2.5％群36.2％（54/149例）、プラセボ群11.2％（16/143例）であり、ラピフォートワイプ2.5％群はプラセボ群と比較して統計学的に有意に高かった（p＜0.0001、名目上のp値、ピアソンのカイ二乗検定）。

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• 対象はベースラインの平均ASDDまたは平均ASDD-C Q2が4以上の患者
• 多重性は未調整

その他の評価項目：

DLQIおよびCDLQIスコアの変化量と４段階以上変化した患者の割合

投与4週後のDLQI合計スコアのベースラインからの変化量は、ラピフォートワイプ2.5％群-4.8、プラセボ群-3.6であった。4週後にDLQIスコアがベースラインから4段階以上変化した患者の割合は、ラピフォートワイプ2.5％群76.4％（94/123例）、プラセボ群69.9％（79/113例）であった。

投与4週間後のDLQI合計スコアの
ベースラインからの変化量

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投与4週間後のDLQI合計スコアが
ベースラインから4段階以上変化した患者の割合

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• 対象はベースラインのDLQI合計スコアが4以上の患者

注）グリコピロニウムトシル酸塩水和物3.75％ワイプ製剤群は承認外用量のため、有効性に関する結果は未記載。

安全性

副作用

副作用の発現頻度は、ラピフォートワイプ2.5％群が15.5％（26/168例）、グリコピロニウムトシル酸塩水和物3.75％ワイプ製剤^注）群が24.2％（39/161例）、プラセボ群が13.3％（22/165例）であった。
主な副作用は、ラピフォートワイプ2.5％群で散瞳3.6％（6/168例）、排尿困難3.0％（5/168例）、羞明2.4％（4/168例）、グリコピロニウムトシル酸塩水和物3.75％ワイプ製剤^注）群で、羞明6.2％（10/161例）、口渇5.0％（8/161例）、散瞳および排尿困難3.7％（6/161例）、頻尿3.1％ （5/161例）、プラセボ群で口渇および頻尿3.0％（5/165例）であった。
投与中止に至った副作用は、ラピフォートワイプ2.5％群、プラセボ群では認められず、グリコピロニウムトシル酸塩水和物3.75％ワイプ製剤^注）群で3例（排尿困難および口渇各3例、便秘2例、ドライアイおよび口腔咽頭痛各1例）認められた。
本試験において死亡例を含む重篤な副作用はなかった。

比較的よくみられた副作用（いずれかの投与群で副作用の発現割合が2%以上であった副作用)
(安全性解析対象集団)

注）グリコピロニウムトシル酸塩水和物3.75％ワイプ製剤群は承認外用量のため、有効性に関する結果は未記載。

6. 用法・用量

１日１回、１包に封入されている不織布１枚を用いて薬液を両腋窩に塗布する。