分子量が大きいと分子サイズが大きくなることや拡散性が低下することから、経皮吸収性が低下します^8）。一般に、図3に示すように分子量が500を超えると正常皮膚からの経皮吸収性が低下します。

図4に皮膚の深さと主薬の濃度の関係を示します。角質層は疎水性のため、脂溶性が高い主薬のほうが経皮吸収性（基剤から角質層への移行（過程①））が高まります。一方、角質層より下層は親水性のため、角質層から下層へ移行する場合（過程②）は脂溶性が高すぎると角質層に主薬が留まってしまい、逆に経皮吸収性が低下します^9～11）。

＊：オクタノール/水分配係数（LogP）とも呼ばれます。オクタノール（油相）と水（水相）を入れたフラスコ中に薬物を添加後、振とうし、それぞれの相の薬物濃度から以下の式で算出します。
LogP＝Log₁₀（油相中濃度/水相中濃度）
油水分配係数が高いほど油相に溶解しやすい（脂溶性が高い）ことを示し、例えば油水分配係数が3の場合は、油相の濃度が水相の濃度の1000倍となります。

分子量、脂溶性および融点の他に、主薬の基剤に対する溶解性や酸性物質（例：サリチル酸、アスコルビン酸（ビタミンC））・塩基性物質（例：リドカイン、ツロブテロール）などの違いにより、同じ基剤を用いても経皮吸収性が変化することがあります（主薬が同じで基剤が異なる場合も経皮吸収性は異なります。詳細は第1章を参照してください）。
基剤に対する主薬の溶解性が高い場合に主薬は基剤に留まりやすく、経皮吸収性は低下します。例えば、油脂性基剤を用いた場合、水溶性の主薬のほうが脂溶性の主薬より基剤への溶解性が低いため、経皮吸収性が高まります（図5）。なお、溶解性が極端に低い場合は主薬が基剤に溶解せず、逆に経皮吸収性が低下します（溶解していない主薬（結晶型）は経皮吸収されません）。
基剤に溶解している主薬は分子型とイオン型に分けられますが、分子型のほうが経皮吸収性が高くなります。酸性の主薬を用いた場合は、塩基性の基剤より酸性の基剤の方が分子型で溶解している主薬の割合が高くなり、経皮吸収性が高まります（図6）。