水溶性薬物の場合は、水溶性基剤より油脂性基剤の方が経皮吸収性が高まりますが、脂溶性薬物の場合は、どの基剤で経皮吸収性が高くなるかは一概には言えません。脂溶性薬物の場合、基剤による経皮吸収性の違いは、「基剤と皮膚の親和性」と「基剤と薬物の親和性」のどちらの因子の影響が強いかによって決まります（図3）。油脂性基剤の場合は「基剤と薬物の親和性」よりも「基剤と皮膚の親和性」の影響が大きい場合に、水溶性基剤の場合は「基剤と皮膚の親和性」よりも「基剤と薬物の親和性」の影響が大きい場合に経皮吸収性が高まります。脂溶性薬物であるトリアムシノロンアセトニドの経皮吸収性を基剤別に評価した研究では、水性成分を多く含む基剤に比べ、油相のみの基剤に溶解した場合の経皮吸収性が低いことが示されています^4）。これは主薬が脂溶性薬物で、基剤が油脂性基剤の場合に、「基剤と薬物の親和性」が高いことにより主薬の脂溶性薬物の経皮吸収性が低下する例であり、「基剤と皮膚の親和性」と「基剤と薬物の親和性」とのバランスが重要であることを示唆しています。

その他、基剤が主薬の経皮吸収性に影響を与える因子として、「基剤中の薬物の拡散性」や「基剤中の薬物の状態」があります。
「基剤中の薬物の拡散性」は、基剤中での主薬の広がりやすさのことです。皮膚に接している主薬から順に皮膚へ移行するため、皮膚に接している部分の主薬濃度が低下します。その後、拡散性が高い基剤ではすぐに他の部分から主薬が補充されますが、拡散性が低い基剤では主薬がなかなか補充されず角質層への移行性が低下します（図4）。

「基剤中の薬物の状態」の違いも、経皮吸収性に影響を与える可能性があります。基剤中の主薬は飽和濃度までは基剤に溶解していますが（溶解型）、飽和濃度を超えると結晶化します（結晶型）。角質層には溶解型のみが移行でき、結晶型はその大きさのため移行できません。さらに、溶解型はイオン化しているイオン型とイオン化していない分子型に分類でき、一般的に分子型の方がイオン型よりも角質層に移行しやすい傾向があります（図5）。イオン型と分子型の割合は基剤のpHの影響を受けます。また、「基剤中の薬物の状態」は、基剤に対する主薬の溶解性などにも影響されます。

このような基剤中の薬物の状態による経皮吸収性の違いを利用し、あえて薬物を結晶型とすることで、薬効の持続性を向上させているものもあります。逆に、インドメタシンのように非晶質にすることで溶解性を高める工夫をしている製剤もあります。

表4に示した剤形のうち、油脂性軟膏剤や水溶性軟膏剤などのように基剤が単相の剤形（油性成分または水性成分のみ）では基剤中に主薬が均一に分散していますが、クリーム剤や乳剤性ローション剤などのように基剤が二相の剤形（油性成分および水性成分を含む）では、基剤中に主薬は均一に分散していません（図6）。
例えば、主薬が水溶性薬物である水中油型の外用剤（水相中に油滴が分散、図6の①）では、滴には主薬はほとんど存在せず滴の周り（外相）に存在し、油中水型の外用剤（油相中に水滴が分散、図6の②）ではその逆となります。
基剤が二相の場合には基剤に主薬が均一に分散していないため、前述した4つの因子の他に「滴からの分配」も主薬の経皮吸収性に影響を与える重要な因子となり、さらに複雑化します。特に油中水型の水溶性薬物（図6の②）や水中油型の脂溶性薬物（図6の④）では、大部分の主薬が滴内に存在しており、直接皮膚には接していないため、主薬が角質層へ分配するためには滴から外相に分配する必要があります。そのため、このような剤形では「滴からの分配」の影響が大きくなります。
このように、外用剤における主薬の経皮吸収性には基剤だけではなく、剤形の違いも影響します。
外用剤は、温度や湿度などの外部環境の急激な変化や、他の外用剤と混合することなどにより、滴の大きさが変化したり、滴が壊れたりして、主薬の経皮吸収性が変化するおそれがあります。油脂性軟膏剤のブリーディング（油の滲み）やクリーム剤の水分と油分の分離などがそのサインです。患者さんには、このような状態が生じた場合は使用を中止するなど注意するよう、事前に説明をする必要があります。