アメナリーフ

講演2 アメナリーフ錠の臨床効果 ~第Ⅲ相臨床試験から~


医療法人社団廣仁会札幌皮膚科クリニック院長 根本 治 先生

第Ⅲ相臨床試験 ―試験デザイン―

アメナリーフ錠の臨床効果を、治験に携わった立場から紹介する。第Ⅲ相臨床試験1)は、実薬対照、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較、非劣性、検証の多施設共同試験で実施された。対象患者は、皮疹発現後72時間以内に治験薬の投与開始が可能な20~80歳未満の帯状疱疹患者であり、投与開始4日目までの新皮疹形成停止率を主要評価項目とした。なお、帯状疱疹の痛みの治療として、アセトアミノフェン及びNSAIDs(坐剤以外の局所製剤を除く)の併用は許容した。CYP3Aを誘導・阻害する薬剤・飲食物は、アメナリーフ錠の代謝に影響するため併用禁止とした。

投与群はそれぞれアメナリーフ錠200mg群(AMNV200mg群)、アメナリーフ錠400mg群(AMNV400mg群)、バラシクロビル塩酸塩3000mg群(VACV群)の3 群とし、AMNV200mg群、400mg群は1日1回7日間投与、VACV群は1日3回7日間投与とした。

アメナリーフ錠投与のタイミングは、初回は来院の時間にかかわらず、その場で投与し、翌日以降は朝食後とした。なお、初回服用時に空腹であった場合は軽食摂取後に服用とした。アメナリーフ錠は1日1回の服用で済むため、患者のライフスタイルに左右されにくく、使いやすいと考える。

第Ⅲ相臨床試験 ―解析対象集団―

第Ⅲ相臨床試験の登録症例数は751例であった。安全性解析対象症例は試験薬を投与されなかった1例を除いた750 例であり、AMNV400mg群が249例、AMNV200mg群が252例、VACV群が249例であった。有効性解析対象症例は735例で、AMNV400mg群が243例、AMNV200mg群が247例、VACV群が245例であった(図1)。

図1 解析対象集団1)

解析対象集団1)

有効性解析対象症例から除外された15例中、14例は帯状疱疹ではなく単純疱疹であったことがウイルス同定検査により明らかとなった。日常的には帯状疱疹と診断している場合でも、単純疱疹が含まれている場合があり、両者の鑑別が困難なケースもあることを示していると考える。

第Ⅲ相臨床試験 ―試験結果:有効性―

主要評価項目である「投与開始4日目までの新皮疹形成停止率」はAMNV400mg群で81.1%、VACV群で75.1%であり、AMNV400mg群のVACV群に対する非劣性が認められ(P <0.0001)、AMNVの帯状疱疹に対する有効性が確認された(図2)。

図2 主要評価項目 投与開始4日目までの新皮疹形成停止率1)

主要評価項目 投与開始4日目までの新皮疹形成停止率<sup>1)</span>

副次評価項目である「新皮疹形成停止までの日数」では、両群ともに75%の患者が、4日目で停止した。しかし、言い換えると4分の1程度の患者は4日目までに新皮疹の形成が停止しないことを意味している。このことから、実臨床で経口抗ヘルペスウイルス薬を投与する際には、7日間分を1度に処方するのではなく、3~4日分に区切って処方するなど、途中で経過を観察し、新皮疹の形成停止を確認しておくことが重要だと考える(図3)。

図3 抗ヘルペスウイルス薬による治療経過

抗ヘルペスウイルス薬による治療経過

同じく副次評価項目である「完全痂皮化までの日数」では、AMNV400mg群、VACV群とも、75%の患者は11日で完全痂皮化を示した。

また、副次評価項目の「治癒(完全痂皮化の後、完全に上皮化されている状態)までの日数」では、75%の患者は約2週間で治癒に至った。

以上の結果から、投与開始4日、7日~10日、そして2週間時点の症状を観察することで、患者の治療経過を適切に確認することが可能であると考えられた。帯状疱疹後神経痛の残存や合併症を起こさないためにも、適切なタイミングで患者の状態を注意深く観察し、症状に応じた治療を行うことが重要であると考える。

第Ⅲ相臨床試験 ―安全性―

第Ⅲ相臨床試験での副作用発現率は、AMNV400mg群10.0%(25/249例)、VACV群12.0%(30/249例)であった。 AMNV400mg群の主な副作用は、フィブリン分解産物増加2.0%(5例)、心電図QT延長1.6%(4例)、β-NアセチルDグルコサミニダーゼ増加1.2%(3例)、α1ミクログロブリン増加1.2%(3例)等であった。

VACV群の主な副作用は、フィブリン分解産物増加2.4%(6例)、α1ミクログロブリン増加1.6%(4例)、下痢1.2%(3例)、尿中蛋白陽性1.2%(3例)等であった。なお、AMNV400mg群で死亡例を含む重篤な副作用及び投与中止に至った副作用は認められなかった。VACV群で投与中止に至った副作用は、腹痛及び肝機能異常が1例、脳症が1例であり、投与中止後に回復した。

AMNVは約75%が糞便中に排泄され(図4)、従来の抗ヘルペスウイルス薬よりも腎排泄の比率は低い2)。このような排泄経路の違いなどから、腎機能の程度(クレアチニンクリアランス)に基づく用量調節が不要なことはアメナリーフ錠の大きな特徴の一つである。

図4 アメナリーフ錠の排泄経路(外国人データ)2)

アメナリーフ錠の排泄経路(外国人データ)2)

最後に ―アメナリーフ錠への期待―

アメナリーフ錠は、1日1回の投与であり、さらに腎機能の程度(クレアチニンクリアランス)に基づく用量調節が不要であることから、一般的に臓器機能の低下している高齢者に多い帯状疱疹で使用しやすい薬剤である。アメナリーフ錠を帯状疱疹治療の新たな選択肢として役立てるためにも、臨床試験で得られた情報をもとに、これからも適正使用を推進し、有効性と安全性の情報を集積していくことが重要である。アメナリーフ錠の適正使用の推進が、帯状疱疹治療の発展につながることを期待する。

  • 社内資料:帯状疱疹患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験(M522101-J01試験)(承認時評価資料)

  • 社内資料:ヒトマスバランス試験(15L-CL-007試験)


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